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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
这个特别的日子普京单膝跪地，致辞释放三大讯息******
中新网2月3日电 (记者 孟湘君)纪念碑前敬献花圈并默哀，音乐会上发表致辞，会见爱国与青年组织代表……
日前，以这样的方式，俄罗斯总统普京表达了对斯大林格勒保卫战胜利80周年的纪念。
距普京下令俄军对乌克兰展开特别军事行动满一年，只有20多天了。在这样一个战争历史和现实考验交织的特殊时刻，普京的一举一动，自然让西方媒体高度关注。它们希望搞清楚，普京究竟释放了一些什么样的重要讯息。
第一个讯息：不要忘了历史教训
2023年2月2日，普京前往曾经的斯大林格勒，追忆战争岁月。那里在20世纪60年代，更名为伏尔加格勒。
伏尔加格勒的马马耶夫山岗上，矗立着“祖国之母”巨型雕像，陈设着有长明火的荣军殿。普京步入荣军殿献花，并默哀一分钟，缅怀当年的阵亡将士。
其后，普京前往斯大林格勒战役主力战将崔可夫墓前，单膝跪地，献上鲜花。
“我们在此庆祝我国乃至全世界历史上一个最具决定性的重要日子。”
“80年前，在斯大林格勒这片土地上，在伟大的俄罗斯伏尔加河河畔，万恶、无情的敌人被永远赶了回去。”
“漫长、艰苦、激烈的斯大林格勒保卫战”已经结束。
在纪念斯大林格勒保卫战胜利80周年音乐会上，普京的致辞，勾起了俄民众对当年那场残酷战役的回忆。
1942年7月17日开始，次年2月2日结束的斯大林格勒战役，是苏联军队在约10万平方公里区域内与德国法西斯的激烈交战，双方数百万人陆续参战，以苏联获胜告终。
这场战役，因规模、持续时间和参与人数等，被评为二战期间最大战役之一，伤亡人数也创下纪录。俄罗斯卫星通讯社统计显示，纳粹德国损失约150 万人，苏联方面损失约113万人。路透社评价，这是二战“最血腥的战役之一”。
“普京在提醒世界，不要忘了战争残酷的过往”，评论指出，这是他发出的一个讯息，意在提醒和告诫西方一些人，二战的教训应一直被铭记下去。
第二个讯息：不怕西方援乌，俄有后手
不过，引起更多关注的，是普京的另一番话。他在致辞中特别指出，“这件事难以置信，却是事实——我们再次受到带十字的德国豹式坦克的威胁”。
他将此举形容为“现代面目的纳粹主义”，并进一步指出，有人“正将德国拖入新一场与俄罗斯的战争”，“我们一次次被迫击退西方集体的入侵。”
十字标记、德国坦克、纳粹主义……普京点明的这些元素有何含义，以及推动德国松口向乌提供进攻性武器的是谁，再清楚不过了。
1月25日，德国政府宣布，决定为乌克兰组建两个坦克营，第一阶段从联邦国防军库存中，抽调14辆豹2A6坦克交予乌方。
对于西方国家对乌供武问题，普京的态度早已摆在桌面上。俄外长拉夫罗夫指出，任何包含乌武器的物资，都将成为俄方“合法打击目标”。普京此次就强烈警告称，“我们有能拿来回应的，事情不是用上装甲车就能结束的”。
至于拿什么来回应，普京没有明说。但无疑，这是在向西方国家隔空喊话：你们的意图我清楚；事情还没结束；俄罗斯还有后手。总之，“走着瞧”。
俄国家杜马主席沃洛金则更直白地放话称，德国派出与俄作战的坦克将面临和80年前德国法西斯坦克一样的命运，那就是被烧毁。
德国联邦国防军退役中校罗斯也对俄卫星通讯社分析，德国对乌克兰这种供武举动，是为保持乌军作战能力和士气“不会彻底崩溃”。
因为其一，耗时间。
罗斯指出，按北约标准训练坦克手操作坦克，至少需一年，坦克本身要按应对乌战事条件的准备交付，也需时间。
其二，数量少。
这一批德国供应的坦克数量为14辆，罗斯不认为用区区14辆坦克，就能扭转战事局面。
其三，耗资源。
他表示，考虑到俄空军正有目的地销毁乌能源基础设施，而德国“豹式坦克消耗的燃料不少，乌军将“遇到麻烦”。
何况，俄军在带自动制导、侦察无人机的反坦克导弹系统帮助下，很容易将德国坦克作为目标瞄准。
罗斯反问道：“除心理影响外，目前的(坦克)交付还能带来什么样的战术价值？”
第三个讯息：新的有生力量、新的动向
在斯大林格勒保卫战胜利80周年纪念日之际，普京还会见了俄罗斯社会爱国与青年组织代表，并发表讲话。
当地时间2月11日，俄罗斯喀琅施塔得，军事历史俱乐部成员重演斯大林格勒战役。图片来源：东方IC 版权作品 请勿转载“需要生活在当下并向前看，但是不了解过去就没有未来”，“没有过去记忆的人民不会有未来”，他对参与会见的代表们说道。
普京同时表示，“所有这一切都是我们珍视的，发展和前进的基础”，“我们的首要任务是保护俄罗斯，为其继续发展和强大创造条件”。
当年参与斯大林格勒战役的，不少是十多岁、二十多岁的年轻人，而一项全俄社会舆论研究中心的调查曾显示，超过30%的俄罗斯年轻人对这段沉痛的历史，知之甚少。
资料图：俄罗斯二战老兵亮相斯大林格勒保卫战纪念活动。有分析认为，普京选择在纪念日之际与爱国与青年组织会谈，一方面是表达历史需要当代青年加深认识和传承，一方面也是为俄在乌军事行动的大规模动员造势，培养新的有生力量以弥补战场损失。
1月时，俄国家杜马国防委员会主席卡尔塔波罗夫曾表示，该国2023年春季征兵时，可能将年龄条件放宽至30岁以下。
按乌防长列兹尼科夫的说法，俄方已动员多达“50万名士兵”，尝试在2月24日对乌行动满一年之际，发动“新的重大攻势”。
列兹尼科夫称，莫斯科准备以此“纪念”俄在乌开展特别军事行动满一年。而俄方并未置评。至于新“攻势”何时到来，乌克兰局势会不会就此迎来重大转折，或许不久就能知晓。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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